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一文了解肺癌恶性胸腔积液
撰文 | 吕雄
恶性胸腔积液（MPE）是指胸膜原发恶性肿瘤或其他部位恶性肿瘤转移至胸膜引起的胸腔积液，胸腔积液样本或胸膜活检组织证实存在恶性肿瘤细胞可确诊。常见病因包括肺癌、、血液系统肿瘤、胃肠道肿瘤、妇科恶性肿瘤以及恶性胸膜间皮瘤等，其中肺癌和乳腺癌相关的MPE占总数的50%以上[1]。
本文特此梳理肺癌合并恶性胸腔积液相关内容，从发病机制、分级规则、处理流程、用药方案等方面综合整理，以飨读者。
肺癌合并MPE的发病机制[2]
肺癌是MPE最主要的原发疾病之一，肺癌合并MPE的机制可分为直接机制和间接机制。
▌直接机制
指肿瘤直接累及胸膜，包括肿瘤直接侵犯、通过血液循环或淋巴引流播散到胸膜壁层。此外，肿瘤及胸腔积液中的癌细胞侵犯胸膜也会引起局部炎性反应或毛细血管通透性增加，从而促进胸腔积液形成。
▌间接机制
包括肿瘤压迫引起的静脉回流受阻、淋巴回流阻滞，脉管内静水压升高导致胸膜腔积液，与胸膜的直接侵犯无关，间接机制引起的胸腔积液又称类MPE。肿瘤或肿大纵隔淋巴结压迫所致的静脉回流受阻是小细胞肺癌合并MPE的主要病因。
肺癌合并MPE的分级和处理流程
■分级规则
临床上按积液量及影像学检查结果将MPE分为少量、中量、大量3个级别。
常用影像学检查手段是CT（患者取仰卧位）。少量MPE表现为积液最高位置通常在第4后肋间水平以下，积液量一般在500ml以下；中量MPE表现为积液最高位置通常在第4后肋间与第2后肋间之间水平，积液量一般在500-1000ml；大量MPE表现为积液最高位置通常超过第2后肋间或积液已达肺门以上嘉盛投资，积液量一般超过1000ml[2]。
■处理流程
肺癌合并MPE的治疗包括全身治疗和局部治疗。
全身治疗即通过积极治疗肺癌原发疾病从而缓解MPE，是治疗肺癌合并MPE的基石。临床上需根据驱动基因的表达状态以及免疫分型对肺癌合并MPE患者给予相应的全身治疗。局部治疗是针对原发性肺癌引起MPE的治疗手段，主要目的是缓解患者症状、提高生活质量。对于症状明显、合并较大量MPE的患者建议先选择局部治疗缓解症状。
图1.恶性胸腔积液的处理流程图
图源：恶性胸腔积液治疗的中国专家共识（2023年版）
胸腔内抗肿瘤药物的选择和治疗[1]
胸腔内抗肿瘤药物治疗不仅能减少胸腔积液渗出，还可以协同全身抗肿瘤作用。目前胸腔内抗肿瘤药物治疗主要包括：化疗、抗血管生成治疗、生物制剂、免疫治疗、中药等。
▎化疗
化疗药物可以直接杀灭肿瘤细胞，减少胸腔积液生成，同时还可以刺激化学性胸膜炎形成，导致胸膜粘连，起到胸膜固定术的作用。铂类是恶性胸腔积液常用的化疗药物，包括顺铂、洛铂等。
表1.铂类药物在恶性胸腔积液中的使用
▎抗血管生成治疗
胸腔内抗血管生成药物包括重组人血管内皮抑制素和贝伐珠单抗。
（1）重组人血管内皮抑制素：研究显示，胸腔内重组人血管内皮抑制素单药灌注治疗的客观缓解率（ORR）优于顺铂单药灌注，尤其是对于血性胸腔积液；该研究还发现，胸腔内重组人血管内皮抑制素与顺铂联合应用具有协同作用，可进一步提高疗效，改善患者生活质量，且不增加化疗药物的不良反应。
重组人血管内皮抑制素常规剂量为45mg/次，20-50ml生理盐水稀释后胸腔内注射，可于第1天、第4天和第7天给药，连续给药3次为1个疗程；如与顺铂联用，顺铂推荐剂量为40mg/次。重组人血管内皮抑制素胸腔内注射常见不良反应包括心律失常、心电图变化、心肌酶谱升高等心脏不良反应，以及恶心、呕吐和腹泻等消化系统不良反应。
（2）贝伐珠单抗：贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体，能与（VEGF）特异性结合，阻断VEGF与其在内皮细胞表面受体结合，以抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞增殖。多项研究显示，对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）伴MPE，胸腔内注射贝伐珠单抗联合化疗对比胸腔内单纯化疗具有更高的胸腔积液控制率，可提高患者生活质量，且耐受性良好。
胸腔注射贝伐珠单抗的剂量为100-300mg/次或5mg/kg/次，联合顺铂30-60mg胸腔内注入，也可单药胸腔注入，2-3周后根据胸腔积液控制情况可重复给药。
▎生物制剂
常用的生物制剂包括IL-2、肿瘤坏死因子、干扰素（IFN）-β、IFN-γ等。在MPE患者中，胸腔注入重组人IL-2联合顺铂较顺铂单药治疗，ORR、疾病控制率（DCR）和生活质量均升高。重组改构人肿瘤坏死因子单药或联合顺铂胸腔灌注治疗在MPE中同样有效。
▎免疫治疗
胸腔内免疫治疗在MPE中的应用一直备受关注，主要包括免疫检查点抑制剂（ICI）、免疫细胞治疗和免疫基因治疗。ICI治疗主要包括靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4药物。
有临床前研究提示胸腔内注射抗PD-1单克隆抗体可控制MPE和原发肿瘤进展，可能通过增强局部细胞毒性T细胞活性和毒性来实现。胸腔内使用树突状细胞疫苗、肿瘤浸润淋巴细胞，可能对控制MPE有效。此外，胸腔内使用表达胸苷激酶基因的腺病毒载体（AdV-tk）治疗，在MPE患者中DCR为71%，效果和耐受性良好。
参考文献：
[1]恶性胸腔积液治疗的中国专家共识（2023年版），中华结核和呼吸杂志, 2023,46(12): 1189-1203。
[2]肺癌合并恶性胸腔积液诊疗专家共识，中华肿瘤杂志, 2024,46(1) : 40-47。
本文审核：徐蔚然教授
责任编辑：Sheep
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